Генетический скрининг при генетическом консультировании

Сбор семейного анамнеза необходимо производить очень тщательно, полученные при этом данные должны быть представлены для построения родословной (обычно используются специальные символы). Неосложненная родословная должна содержать информацию о состоянии здоровья как минимум трех поколений, включая всех родственников пробанда первой степени родства (родители, родные братья и сестры, дети) и родственников второй степени (дяди, тетки, деды, бабки). Сложные семейные истории требуют составления расширенной родословной. Консультанту следует обращать особое внимание на этническую принадлежность пробанда и наличие кровно-родственных браков в родословной. Очень тщательно должна быть изучена вся медицинская документация.

Многие наследственные болезни диагностируют на основе фенотипа (внешних признаков), а не симптомов заболевания. Именно поэтому чрезвычайно важно иметь детальное описание физикальных данных мертворожденных и детей, умерших вскоре после рождения. Их фотографии и полный комплект рентгенограмм могут оказать неоценимую помощь при консультировании в будущем. Рекомендуется также сохранять в замороженном состоянии ткани мертворожденного плода (фибробласты, печень), они могут пригодиться впоследствии для анализа ДНК и ферментов.

Скрининг носителей, как правило, направлен на выявление гетерозигот по аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным рецессивным заболеваниям. При установлении факта носительства будущим родителям должна быть предложена пренатальная диагностика, они должны быть осведомлены об имеющихся у них возможностях:

1. прервать беременность,
2. попытаться лечить пораженный плод,
3. прибегнуть к искусственному оплодотворению,
4. отложить деторождение.

В связи с тем, что скрининг гетерозигот даже по самым распространенным заболеваниям среди всего населения провести невозможно, при разработке специальных программ руководствуются следующими критериями: наличие простого точного и недорогого теста на носительство; повышенный риск для определенной этнической группы или географической популяции; возможность оказания помощи выявленным носителям. Учитывая все эти факторы, в США в настоящее время считается целесообразным проводить скрининг носителей по трем заболеваниям: болезни Тея-Сакса, серповидноклеточной анемии и талассемии. Для некоторых других наследственных патологий (гемофилия, муковисцидоз, болезнь Гентингтона) он возможен в зависимости от характера родословной.

Применение молекулярных методов для выявления гетерозигот помогает в некоторых случаях избежать инвазивной пренатальной диагностики. Так, например, у беременной женщины, имеющей брата, больного гемофилией, теоретический риск носительства гена гемофилии составляет 50%, однако, если она в результате обследования оказывается не носителем, то риск рождения у нее больного ребенка близок к нулю. Для точного определения степени риска обычно требуется учет как можно большего числа родственников (включая пораженных индивидов).

Серповидноклеточная анемия - наиболее распространенное аутосомно-рецессивное заболевание среди чернокожих американцев (частота 1/400). Больные являются гомозиготами по мутантному гену, а у гетерозиготных индивидов экспрессируются оба аллеля: и нормальный, и обусловливающий серповидную форму эритроцитов. Замена одного нук-леотида (GAG на GTG) в 6-м кодоне Р-глобинового гена приводит к замене глутамина на валин в молекуле гемоглобина. Около 10% больных серповидноклеточной анемией, родившихся в США, умирают в возрасте до 10 лет. Существует несколько тестов для выявления носителей, основанных на электрофорезе гемоглобина.

Возможна также пренатальная диагностика путем прямого анализа ДНК, полученной из ворсинок хориона или клеток амниотической жидкости (см. "Методы пренатальной диагностики"). Целесообразен скрининг новорожденных на серповидноклеточную анемию, так как профилактическое применение антибиотиков может уменьшить частоту инфекций, провоцирующих приступы этого тяжелого заболевания.

Болезнь Тея-Сакса (GМ2-ганглиозидоз) - аутосомно-рецессивное заболевание, встречающееся с частотой 1/3600 новорожденных среди евреев-ашкенази и французских канадцев. Биохимический дефект заключается в отсутствии гексозаминидазы А, участвующей в метаболизме ганглиозидов (класс липидов нервной системы).

Гетерозиготное носительство устанавливают по снижению уровня гексозаминидазы А в сыворотке. Однако активность этого фермента в норме снижается во время беременности, что может явиться причиной ложно-положительного результата. При скрининге беременных целесообразно определять уровень лейкоцитарной гексозаминидазы, поскольку он не меняется в течение беременности. Пониженный уровень гексозаминидазы А в сыворотке (иногда сопоставимый с таковым у гетерозигот) могут иметь и женщины, принимающие оральные контрацептивы. В этом случае также рекомендуется определять этот фермент в лейкоцитах. Пренатальная диагностика возможна путем определения активности гексозаминидазы А в клетках ворсинок хориона или амниотической жидкости.

Талассемии - гетерогенная группа наследственных анемий, характеризующаяся снижением синтеза гемоглобина. а-Талассемии обусловлены делециями от одного до четырех генов, представляющих два разных локуса, которые кодируют две а-цепи в молекуле гемоглобина. Эта группа талассемии наиболее часто встречается у жителей Юго-Восточной Азии.

р-Талассемии делят на две группы в зависимости от нарушения синтеза Р-цепей гемоглобина. В группе бета+ снижение количества мРНК обусловлено неполной супрессией р-гена. В группе бета мРНК для бета-цепи отсутствует или она не активна. бета-Талассемии распространены во всех популяциях, но чаще встречаются в Средиземноморье, на Среднем Востоке, а также в некоторых регионах Индии и Пакистана.

Скрининг носителей для а- и р-талассемии возможен путем оценки эритроцитарных индексов. Среднее содержание гемоглобина в клетке 20-22 пг и средний объем эритроцита 50-70 фл указывают на возможное носительство. Для подтверждения диагноза необходимо убедиться в повышении уровня Нb-А2. Пренатальная диагностика обоих видов талассемии возможна с помощью молекулярных методов. Однако совершенно необходима точная характеристика гемоглобинового дефекта.

Ред. Н. Алипов

"Генетический скрининг при генетическом консультировании" - статья из раздела Акушерство и гинекология

Читайте также в этом разделе:

• Пренатальная диагностика при хромосомных болезнях
• Вся информация по этому вопросу