 |
Повреждающее действие лекарств на печень
Лекарства являются важной причиной поражений печени. Механизмы их повреждающего действия различны, сложны и в большинстве случаев плохо понятны. Некоторые лекарственные вещества действуют как прямые клеточные токсины; их действие обычно имеет прогнозируемый характер, зависит от дозы и специфично для определенного препарата.
Другие лекарства оказывают повреждающее действие лишь в редких случаях, только у восприимчивых больных; характер патологии в этом случае непредсказуем и не зависит от дозы лекарственного вещества. Хотя восприимчивость часто рассматривают как гиперчувствительность, доказательств в пользу истинной аллергической реакции обычно недостаточно; предпочтительнее употреблять термин идиосинкразическая реакция. Более того, различия между прямой токсичностью и идиосинкразией менее ясны, чем считали раньше: например, у восприимчивых больных некоторые лекарства, которые прежде причисляли к аллергенам, по-видимому, непосредственно повреждают клеточные мембраны через токсические промежуточные метаболиты.
В настоящее время нет никакой удовлетворительной классификации для желтух, вызываемых лекарствами. Большинство острых случаев можно подразделить на гемолитические, гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные реакции. Некоторые лекарства могут вызывать хроническое поражение, включая опухоли.
Развитие гемолиза связано с различными механизмами. Легкая желтуха может быть результатом непрямой гипербилирубинемии без какого-либо повреждения печени и на фоне нормальных показателей печеночной функции.
Причиной гепатоцеллюлярного некроза могут быть прямая токсичность и идиосинкразия, хотя, как отмечалось выше, это различие, возможно, является искусственным.
Прямая токсичность. Большинство прямых гепатотоксинов вызывают дозозависимый некроз печени, часто при наличии влияний на другие органы (например, почки). Поражение может принимать разные формы; например, четыреххлористый углерод и родственные углеводороды вызывают тяжелый центризональный некроз и жировую инфильтрацию; под действием фосфора развивается главным образом перипортальное поражение; в результате употребления в пищу различных грибов рода Атап'Nа возникает смертельный геморрагический некроз; а внутривенное введение высоких доз тетрациклина, особенно у беременных, приводит к развитию мелкокапельной жировой инфильтрации с клинической картиной, подобной гепатиту.
Острая передозировка слабого анальгетика ацетаминофена (парацетамола) стала распространенной причиной молниеносной печеночной недостаточности. Дозы, превышающие 10-15 г для взрослых, истощают в печени запасы глутатиона, который в норме устраняет токсическое действие лекарственного вещества путем связывания потенциально опасных метаболитов. Когда этот механизм исчерпывается, появляющиеся в результате свободные промежуточные продукты связываются с печеночными макромолекулами и вызывают центризональный некроз. Поражение печени часто не выявляется до тех пор, пока через 2-5 дней после приема лекарства не разовьется острая печеночная недостаточность.
Вероятность летального исхода резко возрастает, если доза препарата превышает 25 г; у алкоголиков из-за индукции цитохрома Р-450и недостатка глутатиона в пище летальными могут оказаться гораздо меньшие дозы. Лечение ацетилцистеином, который восстанавливает запасы глутатиона, может предупредить развитие некроза и быть спасительным для больного, если он получает препарат в течение 10-12 ч после отравления; задержка свыше 16-20 ч делает лечение неэффективным. Ацетилцистеин нетоксичен и может назначаться либо для приема внутрь (140 мг/кг, а затем 70 мг/кг каждые 4 ч в течение 3 дней), либо в/в (300 мг/кг на протяжении 20 ч, причем 1/2 дозы - впервые 15 мин). Существуют также данные, согласно которым ацетаминофен вызывает хроническое поражение печени (см. ниже).
Идиосинкразия. Лекарственные вещества могут вызывать острый гепатоцеллюлярный некроз, который клинически, биохимически и гистологически неотличим от вирусного гепатита. Этот тип реакции отличается от описанных выше форм токсического некроза и обычно считается идиосинкразическим; однако механизм его неясен и, вероятно, варьирует в зависимости от специфичности лекарства. Повреждающих агентов множество, среди них изониазид, метилдофа, ингибиторы моноаминоксидазы, индометацин, пропилтиоурацил, фенитоин и средство для наркоза галотан. Из них наиболее тщательно изучены изониазид и галотан.
Изониазид вызывает незначительный, обычно временный подъем уровней трансаминаз у части больных (до 20%).
Выраженный гепатит встречается в 1-2% случаев и может быть смертельным. Люди старше 35 лет и те, кто одновременно получают рифампицин, по-видимому, более чувствительны; влияние скорости ацетилирования еще обсуждается. В отличие от большинства лекарственных гепатитов, которые проявляются в течение нескольких недель после приема агента, клинические признаки поражения изониазидом могут задерживаться вплоть до года, и в этих случаях связь гепатита с изониазидом легко упустить. Если прием лекарства не прекратить, может развиться хронический активный гепатит или цирроз. Связан ли механизм реакции с гиперчувствительностью или гепатотоксическими метаболитами, неясно, но большинство данных свидетельствуют в пользу последнего.
Редкий гепатит, связанный с галотаном, обычно встречается после повторного воздействия галотана через сравнительно короткие интервалы; необъяснимая лихорадка в послеоперационном периоде после галотановой анестезии может служить предупредительным сигналом.
Механизм повреждения еще неясен; определенную роль могут играть промежуточные метаболиты, клеточная гипоксия и иммунологические нарушения. По-видимому, фактором риска является тучность, возможно, из-за того, что метаболиты галотана депонируются в жировой ткани. Гепатит обычно развивается в пределах от нескольких дней до 2 нед после операции, предваряется лихорадкой и часто тяжелый. Отличить его от посттрансфузионного вирусного гепатита помогают более короткий латентный период, отсутствие антигенов гепатита в плазме, изредка наличие эозинофилии или кожной сыпи и иногда гистологические особенности.
Смертность высокая, но выжившие обычно выздоравливают полностью. Метоксилфлуран и энфлуран, родственные средства для наркоза, могут вызывать такой же синдром.
Холестаз. Первичную холестатическую реакцию могут вызывать различные агенты. Обычно патогенез плохо понятен, но клинически различаются по крайней мере две формы холестатического поражения.
Фенотиазиновый тип представляет собой перипортальную воспалительную реакцию и часто сочетается с острым началом, лихорадкой и высокими показателями трансаминаз и щелочной фосфатазы. Могут возникать трудности при дифференцировке от внепеченочной непроходимости, даже при биопсии печени. Реакция, по-видимому, связана с идиосинкразией, и в некоторых случаях выявляется зозинофилия и другие признаки аллергии.
Другие данные, однако, указывают на прямое токсическое действие на печеночные канальцы, возможно, через взаимодействие с мембранной АТФ-азой. Этот тип холестаза встречается примерно у 1 % больных, получающих хлорпромазин и реже при использовании других фенотиазинов. Как правило, отмечается полное выздоровление, хотя в редких случаях болезнь может прогрессировать до состояния, подобного хроническому биллиарному циррозу, даже если лекарство отменяют.
Аналогичную картину могут вызывать трициклические антидепрессанты, хлорпропамид, фенилбутазон, эритромицина эстолат и другие лекарства (изученные менее тщательно); прогрессирование заболевания до хронического поражения печени не установлено.
Стероидный тип представляет собой чистую холестатическую реакцию почти или совсем без признаков воспаления печеночной паренхимы. Характерно постепенное начало явлений холестаза, без общих симптомов. Повышаются показатели щелочной фосфатазы, но уровни трансаминаз обычно изменяются незначительно, и печеночная биопсия демонстрирует лишь центризональный стаз желчи почти без какой-либо реакции в области портальных трактов или явлений гепатоцеллюлярного поражения. После отмены лекарства следует полное выздоровление. Этот тип холестаза вызывается оральными контрацептивами, метилтестостероном и родственными им лекарственными веществами, большинство из которых представляют собой С-17-алкилированные стероиды.
Синдром развивается примерно у 1-2% женщин, использующих оральные контрацептивы; показатели в разных странах мира варьируют, вероятно, из-за генетических факторов. По-видимому, реакция связана с усилением физиологического влияния половых гормонов на формирование желчи в печени, а не с иммунологической чувствительностью или токсическим влиянием на клеточные мембраны. Причинами могут быть нарушение тока жидкости по канальцам, дисфункция микрофиламентов и измененная текучесть мембран, но точный механизм нарушения транспорта желчи неясен.
Синдром тесно связан с холестазом беременных: у женщин с холестазом беременных очень часто развивается холестаз при назначении оральных контрацептивов и наоборот.
Прочие реакции. Некоторые лекарства вызывают смешанные формы печеночной дисфункции, гранулематозную реакцию или варианты поражения печени, трудные для классификации (например, аминосалициловая кислота, сульфаниламиды, некоторые антибиотики, хинидин, аллопуринол, вальпроевая кислота, аспирин). Многие противоопухолевые препараты также вызывают поражение печени; механизмы разные.
Ред. Н. Алипов
"Повреждающее действие лекарств на печень" - статья из раздела Гепатология
Читайте также в этом разделе:
|
©Эффективная медицина
2004-2024 |