Иммунные болезни почек

(Иммунопатология почек)

Иммунные болезни почек (ИБП) - гломерулярные и тубулоинтерстициалъные нефропатии, опосредованные иммунными реакциями организма. Они могут быть следствием "нормального" иммунного ответа организма или возникают в связи с врожденными или приобретенными нарушениями иммунореактивности. Далее описаны механизмы иммунных нефропатии и обсуждаются методы их диагностики и лечения.

Как и большинство иммунологически опосредованных болезней, ИБП - результат воспалительной реакции на антиген, приводящей к повреждению ткани. Хотя конкретный антиген, ответственный за ИБП, часто не известен, причастные к развитию этих болезней антигены можно классифицировать по их первичному происхождению, т.е. по тому, служит ли их источником сама почка (почечные антигены) или же источник находится вне почки (непочечные антигены). Далее, те и другие антигены могут быть либо эндогенными (собственными), т.е. нормальной составной частью данного организма, либо экзогенными (чужеродными), которых в норме в тканях этого организма нет. Чтобы запустить развитие ИБП, непочечные антигены (с антителами или без них) должны в конечном итоге оказаться внутри почки в одном или более из четырех главных мест:

1. в мезангии клубочка,
2. на субэндотелиальной стороне базальной мембраны,
3. в самой базальной мембране или,
4. на субэпителиальной стороне базальной мембраны.

Таким образом, гистопатологическое повреждение при ИБП зависит от локализации антигена и типа иммунной реакции, которую вызывает его отложение (см. ниже). Клинические проявления (включая гематурию, протеинурию и нарушенную функцию почек) тоже зависят от типа, локализации и интенсивности иммунного ответа.

Патогенез ИБП

Отторжение трансплантированной почки как прототип ИБП, вызываемых почечными антигенами. Иммунологические процессы в почечном аллотрансплантате иллюстрируют то, что происходит и при других формах ИБП. При пересадке почки антигены трансплантата могут быть идентичны антигенам реципиента (пересадка у однояйцовых близнецов); в этом случае не возникает никакой иммунной реакции, и трансплантат остается нормальным. Однако в большинстве случаев аллотрансплантации в пересаженной почке имеются чужеродные антигены, которые запускают иммунный (обычно клеточный) ответ. Почечные антигены (антигены гистосовместимости, или системы HLA), представленные на ядерных клетках трансплантата, подвергаются процессингу моноцитами/макрофагами, которые в результате активации выделяют интерлейкин-1, стимулирующий Т-хелперы. Активированные Т-хелперы в присутствии интерлейкина-2 стимулируют другие Т-клетки, вызывая их трансформацию в цитотоксические Т-клетки, способные атаковать чужеродные антигены трансплантата, что приводит к развитию клеточно-опосредованного иммунного воспаления. Если организм реципиента был предварительно сенсибилизирован к чужеродным антигенам почечного аллотрансплантата, эти антигены могут вызвать гуморальную опосредованную антителами атаку против эндотелия почечных капилляров (сверхострая реакция отторжения), результатом чего будут острая ишемия и инфаркт трансплантированной почки и ее гибель.

С другой стороны, антигены гистосовместимости (например, такая их часть, как р2-микроглобулин), высвобождаемые в кровоток, могут также запустить образование иммунных комплексов (ИК) и их отложение в мезангии или гломерулярной базальной мембране (ГБМ) почки. Этот тип иммунного повреждения не является обычным для почечных трансплантатов, но может встречаться в длительно выживающих аллотрансплантатах. В редких случаях пересаженная почка может подвергнуться IgE-опосредованному повреждению, которое вызывает вазоспа-стическую ишемию аллотрансплантата. Этот спазм сосудов обратим при быстрой и правильной лекарственной терапии, направленной против отторжения.

Волчаночный нефрит как прототип ИБП, вызываемых непочечными антигенами. При системной красной волчанке эндогенные непочечные антигены клеточных ядер вызывают иммунный (аутоиммунный) ответ. С кровотоком они попадают в почечную ткань и, взаимодействуя со специфическими антителами, активируют комплемент (см. ниже) либо соединяются со специфическими антителами, циркулируя в крови, а затем внедряются в гломерулярную базальную мембрану (ГБМ) и после этого активируют комплемент, что приводит к иммунному воспалению и повреждению ткани. Гистопатологическая картина и тип иммунного повреждения зависят от места расположения иммунных комплексов. Например, фокальная локализация их в мезангии обычно ведет к очаговому мезангиальному волчаночному нефриту, а диффузное отложение в ГБМ - к диффузному мембранозному волчаночному нефриту.

ИБП, не связанные с трансплантацией, могут быть обусловлены любым из классических типов иммунных реакций. Поскольку наиболее распространенный тип - это ИБП, опосредованная ИК, она будет рассмотрена первой.

Иммуннокомплексные (ИК, тип III) болезни почек - результат занесения в почечную ткань эндогенных или экзогенных антигенов с одновременным или последующим присоединением специфических антител и образованием комплексов антиген-антитело или антиген-антителокомплемент в мезангии, интерстиции или стенке клубочковых капилляров почки. Тип и локализация антител (по данным иммунофлуоресцентной микроскопии биоптатов) четко указывают на иммунный патогенез. В типичном случае иммунные комплексы располагаются в мезангии и под эпителием клубочков, образуя характерные грубозернистые "рябые" отложения. При иммуннокомплексных болезнях почек могут также выявляться ИК, циркулирующие в крови.

Лежащие в основе этих нефропатий механизмы установлены по аналогии с экспериментальными ИБП, развивающимися у лабораторных животных при парентеральном введении им чужеродных белков. Такой белок стимулирует выработку специфических антител, которые образуют ИК с антигенами, либо уже занесенными в почку, либо еще циркулирующими в крови с последующим отложением в почке. По-видимому, первый механизм более распространен. Занесенный антиген взаимодействует со специфическими циркулирующими с кровью антителами, и формируется локальный ИК. Если же иммунные комплексы образуются в кровотоке, то по мере увеличения выработки антител размеры циркулирующих ИК возрастают, что способствует отложению их в мезангии или стенке клубочковых капилляров.

Отложение небольших ИК менее вероятно, а крупные комплексы в основном удаляются ретикулоэндотелиальными органами (селезенкой, печенью и лимфатическими узлами), что сводит к минимуму их локализацию в почках. Как уже говорилось, в роли антигенов при формировании ИК может выступать множество различных эндогенных и экзогенных веществ. Например, при волчаночном нефрите эндогенные ядерные антигены могут вызывать образование ИК ДНК-анти-ДНК; при постстрептококковом гломерулонефрите ИК могут включать в себя антигены клеточной стенки стрептококка.

Каков бы ни был источник антигенов, патогенез иммуннокомплексных гломерулонефритов связан с тем, что в стенке клубочковых капилляров (главным образом под эпителием) откладываются ИК, активирующие систему комплемента. Под влиянием ИК ряд белков, составляющих эту систему, соединяются между собой и служат медиаторами повреждения почечной ткани (см. также о системе комплемента). Примером такого медиатора может служить хемотаксический фактор (С567), привлекающий полиморфноядерные лейкоциты и другие фагоцитирующие клетки в область иммунного повреждения. Эти фагоцитирующие клетки высвобождают свои внутриклеточные (лизосомные) ферменты, способные повреждать ткань. Другой продукт объединения белков комплемента, С56-9 (известный как комплекс, атакующий мембраны, или цитолитический комплекс), может вызывать протеинурию в результате повреждения стенки клубочковых капилляров. В том случае, если комплемент полностью активирован вплоть до присоединения С9, он может разрушать ткань непосредственно.

Механизм отложения иммунных комплексов еще не вполне изучен. Как показано для одноцепочечной ДНК мыши, некоторые антигены, возможно, обладают специфическим сродством к гломерулярной базальной мембране (ГБМ). С другой стороны, "занесенные" в почку антигены могут фактически быть измененными нативными антигенами или вирусами, попавшими в почечную ткань из крови. Независимо от типа или источника антигена, такая локализация, по-видимому, определяется целым рядом факторов, включая высвобождение вазоактивных веществ, повышающих проницаемость сосудов; имеют значение также размеры иммунного комплекса, его форма и количественное отношение антиген : антитело.

На существование дополнительного механизма отложения ИК в почках, возможно, указывает то, что здесь найдены два вида имеющихся в норме рецепторов (участков связывания) для иммунных реактантов организма-хозяина: один для активированного компонента комплемента (СЗb) на эпителиальных клетках клубочка, а другой для Fc-фрагмента IgG в почечном интерстиции. С помощью рецепторов для СЗb ИК и СЗ могут прикрепляться к субэпителиальным клеткам стенки капилляров. На возможность подхода ИК к участку связывания СЗ, вероятно, влияет освобождение вазоактивных аминов, а также молекулярный состав ИК. Этот механизм отложения может быть особенно важным при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите типа II (МПГН, см. ниже), для которого характерно отложение больших количеств СЗ при полном или почти полном отсутствии антител. При тубулоинтерстициальной иммуннокомплексной ИБП локализация IgG-содержащих ИК может быть результатом прикрепления их к интерстициальным рецепторам для Fc.

Цитотоксические ИБП (опосредованные антителами, или ИБП типа II) развиваются в результате фиксации цитотоксических антител в ткани почки с последующей активацией системы комплемента и распространением иммунного воспалительного повреждения. Хотя повреждения, опосредованные цитотоксическими антителами, составляют лишь около 5% всех иммунно-комплексных ИБП, они лучше всего изучены. Например, при гломерулонефрите, характерном для синдрома Гудпасчера, повреждение возникает в результате фиксации в ГБМ цитотоксических антител анти-ГБМ, которые часто можно также обнаружить в сыворотке крови. В отличие от иммунных комплексов при ИБП типа III антитела при цитотоксических ИБП откладываются линейно и равномерно в соответствии с расположением почечных антигенов-мишеней, что приводит к повреждению ткани в результате локальной активации комплемента. Как и при ИБП типа III, антигены могут быть собственными (принадлежащими ГБМ, как при синдроме Гудпасчера) или чужеродными (антигенами гистосовместимости, как при сверхостром отторжении почечного трансплантата). Хотя провоцирующие механизмы при ИБП типа II, таких как синдром Гудпасчера, в точности не известны, были получены данные о высокой частоте ассоциации между этим заболеванием и воздействием углеводородов нефти на чувствительных к ним лиц, имеющих, как выяснилось позже, фенотип HLA-DR2. Для этих лиц относительный риск заболевания повышен в 30 раз по сравнению с людьми другого фенотипа HLA-DR.

Для клеточно-опосредованных ИБП (реакций гиперчувствительности замедленного типа, или типа IV) характерна инфильтрация лимфоцитами, сенсибилизированными к почечным антигенам. Сенсибилизированные лимфоциты могут вызывать повреждение ткани либо непосредственно, либо высвобождая лимфокины, вызывающие локальное воспаление. Предполагаемый патогенетический механизм при хроническом пост-стрептококковом гломерулонефрите-клеточно-опосредованный аутоиммунный ответ на почечные антигены, обусловленный сенсибилизацией перекрестно реагирующими антигенами клеточной стенки стрептококка. Примером сенсибилизации к чужеродным почечным антигенам может служить хроническое отторжение почечного аллотрансплантата.

IgE-опосредованная ИБП (гиперчувствительность немедленного типа, или типа I). Это результат взаимодействия IgE на базофилах и тучных клетках со специфическим антигеном, которое ведет к высвобождению вазоактивных медиаторов. Эти медиаторы могут вызывать такие явления, как спазм сосудов, синтез простагландинов, свертывание крови при участии тромбоцитов, тромбоз и отложение фибрина. Вопрос о роли IgE-опосредуемых механизмов в ИБП исследуется; но уже хорошо известно, что при ряде почечных заболеваний происходит отложение IgE. Возможно, что IgE-опосредованная гиперчувствительность отчасти лежит в основе "аллергического" тубулоинтерстициального нефрита, связанного с введением антибиотиков пенициллинового ряда, особенно метициллина. Для этого заболевания характерны эозинофилия, эозинофильная инфильтрация почек, отложение IgE, благоприятная реакция на кортико-стероиды и часто быстрое улучшение состояния после отмены лекарства, вызвавшего нефропатию.

ИБП, прямо опосредуемые комплементом, могут быть результатом прямой активации комплемента по альтернативному пути без явного участия антигена или антитела. Для повреждения почки характерно главным образом отложение СЗ и другого сывороточного белка (пропердина) в мезангии и стенке капилляров клубочка. При этом начальные компоненты комплемента и иммуноглобулин обычно не выявляются методами иммунофлуоресценции. Альтернативный путь активации системы комплемента может запускаться расщеплением СЗ под действием пропердина; при этом в реакции участвуют нативный СЗ в присутствии ионов Mg, а в качестве кофакторов - СЗ-проактиватор и СЗ-проактиватор-конвертаза. Поскольку все эти молекулы содержатся в нормальной сыворотке, активация СЗ обычно идет с контролируемой скоростью без избыточного отложения активированного СЗ. Как именно происходит нарушение активации комплемента, приводящее к отложению СЗ в почке, не ясно. Примерно у половины больных с ИБП, сопровождающейся главным образом отложением СЗ, имеется сывороточный белок, способный непосредственно расщеплять СЗ до активного СЗb. Эта молекула, называемая СЗ-нефритическим фактором, представляет собой термостабильное аутоантитело IgG с мол. массой 150 000. Образовавшийся СЗb может связываться с фагоцитарными клетками мезангия клубочка (откладываясь субэндотелиально или вдоль связывающих СЗb участков внутри стенки капилляров), что приводит к местному воспалительному повреждению.

Прямая активация комплемента ведет к развитию ИБП, характеризующейся пролиферацией клеточных элементов внутри почечных клубочков и утолщением стенки капилляров. Эти изменения, выявленные на срезах биоптата, позволяют диагностировать мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (МПГН); описаны три формы МПГН: I, II и III. Для типа I характерно главным образом субэндотелиальное отложение СЗ вдоль стенки капилляров, а для типа II - в основном плотные интрамембранные отложения. Тип III представляет собой смесь типов I и II.

Иммунные болезни почек при синдромах иммунодефицита. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или ВИЧ-инфекция может сочетаться с формой прогрессирующего поражения почек, для которой характерны очаговый сегментарный гломерулосклероз и очаговое отложение IgM и СЗ. Важным фактором риска считается употребление вводимых в вену наркотиков; однако нефропатии при ВИЧ-инфекции находили и при отсутствии этого фактора. Патогенез еще не ясен, но к ИБП может предрасполагать нарушенный иммунный статус больного, вероятно, связанный с избыточной выработкой антител, поскольку при ВИЧ-инфекции описана поликлональная гипергаммаглобулинемия. Другое возможное объяснение - то, что почки поражаются в связи с иммунным повреждением, происходящим при участии Т-клеток, даже если ВИЧ разрушает их рецептор.

Синдром врожденного иммунодефицита, обусловленный нарушением эмбрионального развития иммунной системы, тоже может сопровождаться заболеваниями почек.

Врожденная недостаточность различных компонентов комплемента также сочетается с рядом ИБП, в том числе с нефропатией, которая напоминает поражение почек при системной красной волчанке и возникает, вероятно, из-за нарушенной элиминации аутоантигенов, попадающих в кровоток. У больных с недостаточностью фактора Н описан гемолитико-уремический синдром с некрозом коркового вещества почки. Конкретные патогенетические механизмы не ясны, но возможно, что к развитию ИБП предрасполагают нарушения иммунного статуса как в сторону усиления, так и ослабления функций.

Ред. Н. Алипов

"Иммунные болезни почек" - статья из раздела Урология

Читайте также в этом разделе:

• Диагностика иммунных болезней почек (ИБП)
• Вся информация по этому вопросу